Entenda o que é validação de limpeza, como estabelecer limites de aceitação com base em critérios toxicológicos, o que a ANVISA exige e como garantir que sua fábrica esteja em conformidade regulatória.
Em indústrias farmacêuticas e cosméticas, equipamentos de produção entram em contato direto com o produto. Quando esses equipamentos são compartilhados entre diferentes produtos ou utilizados em campanhas sequenciais, a limpeza precisa ser validada. Não apenas executada. Validada.
A validação de limpeza é o processo documentado que comprova que o procedimento de limpeza adotado remove resíduos de produto, solventes e agentes de limpeza a níveis seguros e aceitáveis, prevenindo contaminação cruzada entre produtos e lotes. É uma exigência direta da RDC 658/2022 e das diretrizes internacionais de BPF, e um dos pontos que mais gera não-conformidades em auditorias regulatórias.
Quando a validação de limpeza é obrigatória
A validação de limpeza é exigida sempre que equipamentos de produção são compartilhados entre diferentes produtos ou formulações. Em operações dedicadas, onde o equipamento produz apenas um produto, a necessidade de validação de limpeza precisa ser avaliada com base em risco, considerando fatores como a toxicidade do produto, a solubilidade dos resíduos e a facilidade de limpeza das superfícies.
A avaliação de risco precisa estar documentada e justificada. A ausência dessa avaliação, mesmo em operações dedicadas, pode ser questionada em auditoria.
Como estabelecer limites de aceitação
O estabelecimento de limites de aceitação é uma das etapas mais críticas da validação de limpeza e uma das que mais gera questionamentos em inspeções regulatórias.
Os limites precisam ser calculados com base em critérios toxicológicos, não apenas em critérios visuais ou históricos. O principal critério adotado pelas diretrizes internacionais e reconhecido pela ANVISA é o ADE, Acceptable Daily Exposure, também conhecido como PDE, Permitted Daily Exposure.
O ADE representa a dose máxima diária de um determinado composto que pode ser ingerida sem causar efeitos adversos observáveis. A partir dele, é possível calcular o limite máximo aceitável de resíduo por superfície de equipamento, considerando o tamanho do lote do produto subsequente e a área de contato com o produto.
Além do critério toxicológico, dois outros critérios são frequentemente utilizados como referência:
O critério de 10 ppm estabelece que o resíduo do produto anterior não deve ultrapassar 10 partes por milhão no produto subsequente. É um critério conservador e amplamente utilizado, mas que precisa ser avaliado em conjunto com o critério toxicológico para garantir que o limite estabelecido é de fato seguro.
O critério visual estabelece que não deve haver resíduo visível nas superfícies após a limpeza. É o critério mínimo e não substitui os critérios analíticos. Uma superfície visualmente limpa pode ainda conter resíduos acima dos limites aceitáveis.
O limite mais restritivo entre os critérios avaliados deve ser adotado como limite de aceitação da validação de limpeza.
Seleção de superfícies e pontos de amostragem
A seleção das superfícies de amostragem precisa ser baseada em risco, priorizando os pontos de mais difícil limpeza. Na prática, isso inclui juntas, válvulas, superfícies rugosas, pontos cegos e regiões de acúmulo de resíduo.
O conceito de pior caso é fundamental nessa etapa. Se a validação de limpeza comprova que o procedimento remove resíduos adequadamente nos pontos de mais difícil limpeza, a conformidade nos demais pontos está implicitamente garantida.
Dois métodos de amostragem são aceitos pelas diretrizes regulatórias:
Amostragem por swab, que consiste na coleta direta de resíduos da superfície do equipamento com um swab umedecido. É o método preferencial por permitir a amostragem de pontos específicos e de difícil acesso.
Amostragem por enxágue, que consiste na coleta de uma alíquota da solução de enxágue final do equipamento. É útil para superfícies de difícil acesso ao swab, mas pode subestimar a concentração de resíduos em pontos localizados.
Validação dos métodos analíticos
Os métodos analíticos utilizados para quantificar os resíduos precisam ser validados antes da execução da validação de limpeza. Um método analítico não validado não tem capacidade comprovada de detectar e quantificar os resíduos nos níveis de concentração exigidos pelos limites de aceitação estabelecidos.
Os parâmetros de validação do método analítico incluem especificidade, linearidade, limite de detecção, limite de quantificação, precisão e exatidão. Todos precisam estar documentados em um relatório de validação do método analítico aprovado antes do início da validação de limpeza.
O que a ANVISA espera encontrar em uma auditoria
Em uma inspeção regulatória, o auditor vai verificar se os limites de aceitação foram calculados com base em critérios toxicológicos documentados, se os métodos analíticos utilizados foram validados previamente, se as superfícies de amostragem foram selecionadas com base em risco e se o procedimento de limpeza validado é o mesmo que está sendo executado na rotina de produção.
Além disso, a validação de limpeza precisa ser mantida em estado validado ao longo do tempo. Mudanças no produto, na formulação, no equipamento ou no procedimento de limpeza podem exigir revalidação, e essa avaliação precisa estar documentada no sistema de controle de mudanças da empresa.
Uma validação de limpeza mal executada não protege o produto. Cria uma documentação que não sustenta uma inspeção regulatória e que deixa a fábrica exposta a não-conformidades críticas com impacto direto sobre o registro e a operação.
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