Em indústrias farmacêuticas, produtos estéreis representam uma das categorias de maior risco regulatório. Um produto contaminado por microrganismos pode causar danos graves à saúde do paciente, e é exatamente por isso que os processos de fabricação de produtos estéreis estão entre os mais rigorosamente regulados e validados da indústria.
Quando um produto estéril não pode passar por esterilização terminal, ou seja, quando ele não pode ser esterilizado após o envase, o processo de fabricação precisa ser conduzido em condições assépticas. E esse processo precisa ser validado para comprovar que é capaz de produzir produtos sem contaminação microbiana de forma consistente e reprodutível.
O que é o processo asséptico
Processo asséptico é o processo de fabricação de produtos estéreis conduzido em condições que previnem a contaminação microbiana do produto durante a manipulação, o envase e o fechamento. Ele é utilizado quando o produto não suporta esterilização terminal por ser termolábil ou por outras características que impedem o uso de métodos convencionais de esterilização.
Em um processo asséptico, cada elemento que entra em contato com o produto, incluindo equipamentos, materiais de embalagem, ambientes e pessoal, precisa estar esterilizado ou em condições controladas que previnam a contaminação. Qualquer falha nesse controle tem impacto direto sobre a esterilidade do produto.
Quando a validação de processo asséptico é obrigatória
A RDC 658/2022 e as diretrizes internacionais de BPF estabelecem que processos assépticos precisam ser validados antes do início da produção comercial e revalidados periodicamente ou sempre que ocorram mudanças significativas no processo, nos equipamentos, nas instalações ou no pessoal envolvido.
O FDA, por meio do Guidance for Industry on Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing, e a EMA, por meio das diretrizes de BPF para produtos estéreis, estabelecem requisitos detalhados para a validação de processos assépticos, incluindo os critérios de aceitação do Media Fill e a frequência de revalidação.
O que precisa ser validado em um processo asséptico
A validação de processo asséptico envolve a qualificação e validação de múltiplos elementos que compõem o sistema asséptico como um todo:
Áreas limpas e ambientes controlados: as áreas onde o processo asséptico é conduzido precisam ser classificadas conforme os padrões de limpeza aplicáveis, como ISO 5, ISO 7 e ISO 8, e monitoradas continuamente para garantir que as condições ambientais estão dentro dos limites especificados. A qualificação das áreas limpas inclui testes de contagem de partículas, velocidade e padrão de fluxo de ar e pressão diferencial entre as áreas.
Equipamentos e materiais: todos os equipamentos e materiais em contato com o produto precisam ser esterilizados por métodos validados antes do uso no processo asséptico. Os métodos de esterilização utilizados, como autoclave, filtração esterilizante e radiação, precisam ter validação documentada.
Procedimentos de limpeza e sanitização: os procedimentos de limpeza e sanitização das áreas e equipamentos precisam ser validados para demonstrar que são efetivos na remoção de contaminação microbiana e particulada.
Pessoal: o comportamento do pessoal é um dos principais fatores de risco de contaminação em processos assépticos. Todos os operadores envolvidos no processo precisam ser treinados e qualificados para atuar em áreas limpas, e sua competência precisa ser avaliada periodicamente.
Media Fill
O principal método de validação de processo asséptico é o Media Fill, também conhecido como Processo de Simulação de Enchimento ou Broth Fill. Ele simula as condições reais do processo produtivo, substituindo o produto real por um meio de cultura microbiológico que permite a detecção de contaminação microbiana introduzida durante o processo.
O objetivo do Media Fill é demonstrar que o processo asséptico, conduzido nas condições normais de produção, é capaz de produzir sem contaminação microbiana de forma consistente.
O Media Fill deve simular o processo produtivo real da forma mais fiel possível, incluindo todas as intervenções manuais que ocorrem durante a produção, como conexões, ajustes de equipamentos e substituição de componentes. Quanto mais o Media Fill se aproxima das condições reais de produção, mais representativo ele é da capacidade do processo de garantir a esterilidade do produto.
O meio de cultura utilizado precisa ser capaz de suportar o crescimento de uma ampla variedade de microrganismos, e sua adequação para o uso pretendido precisa ser verificada antes da execução do Media Fill.
Após o envase, as unidades preenchidas com meio de cultura são incubadas nas condições definidas e monitoradas para crescimento microbiano. Qualquer unidade com crescimento microbiano confirmado representa uma falha de esterilidade que precisa ser investigada formalmente.
Os critérios de aceitação do Media Fill são definidos pelas diretrizes regulatórias aplicáveis. O FDA estabelece que para lotes de Media Fill com mais de 5.000 unidades, nenhuma unidade contaminada é aceitável. Para lotes menores, critérios específicos são definidos com base no número de unidades produzidas.
O Media Fill inicial precisa ser executado em três lotes consecutivos para estabelecer a validação do processo. Após a validação inicial, o Media Fill precisa ser repetido periodicamente, com frequência mínima semestral conforme recomendado pelas diretrizes internacionais, e sempre que ocorram mudanças significativas no processo.
Qualquer unidade contaminada identificada em um Media Fill precisa ser investigada formalmente para identificar a causa da contaminação. A investigação precisa avaliar todas as possíveis fontes de contaminação, incluindo falhas nos equipamentos, nas instalações, nos procedimentos e no comportamento do pessoal.
O que a ANVISA espera encontrar em uma auditoria
Em uma inspeção regulatória de produtos estéreis fabricados por processo asséptico, o auditor vai verificar se o processo asséptico tem validação documentada com Media Fill executado em três lotes iniciais consecutivos, se o Media Fill é repetido com a frequência definida e sempre que ocorram mudanças significativas, se as áreas limpas estão qualificadas e monitoradas continuamente, se os métodos de esterilização de equipamentos e materiais estão validados, se o pessoal envolvido no processo está treinado e qualificado e se falhas de Media Fill foram investigadas formalmente com ações corretivas implementadas e verificadas.
A CQV Solutions apoia indústrias farmacêuticas na validação de processos assépticos, desde o planejamento do Media Fill até o fechamento do relatório final, com metodologia alinhada às exigências da ANVISA, FDA e EMA.